Espididol 400 Mg 18 Comprimidos Recubiertos

Espididol 400 Mg 18 Comprimidos Recubiertos (Ibruprofeno Arginina)

ACCIÓN Y MECANISMO

- Analgésico, antiinflamatorio, antipirético. El ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico, con actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Sus mecanismos de acción podrían deberse a la inhibición de la síntesis periférica de las prostaglandinas debido a su unión competitiva y reversible a la enzima ciclooxigenasa, enzima que transforma el ácido araquidónico en dichas prostaglandinas.

FARMACOCINÉTICA

Vía oral, parenteral:

El ibuprofeno ácido es un compuesto racémico, de los cuales el S(+)-enantiómero posee casi toda la actividad farmacológica. In vivo, casi el 70% del R(-)-enantiómero de ibuprofeno ácido se convierte en el S(+)-enantiómero, farmacológicamente activo.

- Absorción:

* Administración oral: buena y rápida absorción oral, con una biodisponibilidad del 80% y un tmax de 1-3 h, en función de la forma farmacéutica (47 min en suspensión, 120 min en comprimidos). Las sales de arginina y lisina favorecen la solubilización del ibuprofeno, por lo que se absorbe aún más rápidamente, con una tmax de 20-30 min. Tras la administración de una dosis de 200 mg la cmax es de 15-20 mcg/ml.

Los efectos antipiréticos comienzan al cabo de una hora, son máximos a las 2-4 h, y se pueden prolongar por períodos de 6-8 h.

Por su parte, para alcanzar efectos antiinflamatorios pueden requerirse hasta 2 semanas de tratamiento.

Efecto de los alimentos: retrasan la absorción alrededor de 30-60 min y la cmax un 30-50%, aunque no afectan a la cantidad total absorbida.

- Distribución: alta unión a proteínas plasmáticas (90-99%). Vd de 0,1-0,2 l/kg. El ibuprofeno difunde bien, pasa a líquido sinovial y atraviesa la barrera placentaria. No se ha detectado en leche de mujeres lactantes (límite de detección 0,5 mcg/ml).

- Metabolismo: ampliamente metabolizado en el hígado por hidroxilación y carboxilación del grupo isobutilo, generando varios metabolitos inactivos, de los que los mayoritarios son el ácido 2-[4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-fenil] propiónico y el ácido 2-[4-(carboxipropil)-fenil] propiónico

- Excreción: en orina (90%; 50-60% metabolitos mayoritarios y sus glucurónidos y < 10% inalterado), con cantidades minoritarias en heces. La t1/2 es de 2-4 h, y su eliminación es completa a las 24 h.

Farmacocinética en situaciones especiales:

- Niños: si bien la distribución y la t1/2 parecen similares a los de adultos, el CLt de ibuprofeno podría verse afectado por la edad.

- Insuficiencia renal: en insuficiencia leve (CLcr 60-90 ml/min) se produce un incremento de la fracción libre (3%), una elevación del AUC y de la relación de los enantiómeros S/R. La eliminación de los metabolitos podría verse reducida en pacientes con insuficiencia renal más grave.

- Insuficiencia hepática: en insuficiencia moderada (clase B de Child-Pugh) se duplicó la t1/2 a la vez que se reducía la relación de enantiómeros S/R, lo que indicaría la dificultad de conversión del enantiómero R en la forma activa.

INDICACIONES

- Tratamiento del [DOLOR] de leve a moderado.

- Tratamiento de situaciones que cursen con [DOLOR] o [INFLAMACION], como [CEFALEA], [MIGRAÑA], [ODONTALGIA], [DISMENORREA], [FARINGITIS], [OTITIS], [AMIGDALITIS] o [DOLOR OSTEOMUSCULAR] ([MIALGIA], [CONTRACTURA], [LUMBALGIA]).

- Tratamiento sintomático de [FIEBRE].

POSOLOGÍA

- Adultos: 400 mg/6-8 h. Dosis máxima 1.200 mg/24 h.
- Niños y adolescentes < 18 años: usar presentaciones adaptadas a esta edad.
- Ancianos: podrían requerir una disminución de la dosis.
Administración con alimentos: administrar junto con alimentos.
Duración del tratamiento: consultar con el médico y/o farmacéutico en caso de empeoramiento de los síntomas o persistencia durante más de 5 días (dolor) o 3 días (fiebre).
Olvido de dosis: administrar la siguiente dosis a la hora habitual. No duplicar la siguiente dosis.

POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA RENAL

- Insuficiencia renal leve a moderada (CLcr 30-90 ml/min): usar con precaución a la mínima dosis posible.

- Insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min): contraindicado.

POSOLOGÍA EN INSUFICIENCIA HEPÁTICA

- Insuficiencia hepática leve a moderada (clases A y B de Child-Pugh): usar con precaución a la mínima dosis posible.

- Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh): contraindicado.

NORMAS PARA LA CORRECTA ADMINISTRACIÓN

- Comprimidos y cápsulas: tragar con un vaso de agua.

CONTRAINDICACIONES

- Hipersensibilidad al ibuprofeno o a cualquier componente del medicamento. Se han descrito casos de reacciones de hipersensibilidad cruzada con otros AINE, por lo que tampoco se debe utilizar en caso de [ALERGIA A SALICILATOS] o [ALERGIA A AINE]. Estas reacciones alérgicas son especialmente frecuentes en pacientes asmáticos, con pólipos nasales o que hayan experimentado rinitis, angioedema o urticaria al recibir otro AINE o salicilatos.

- [ULCERA PEPTICA] activa o recidivante, enfermedad inflamatoria intestinal activa o cualquier otro proceso que aumente el riesgo de [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL]. El ibuprofeno presenta efectos ulcerogénicos debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, por lo que podría aumentar el riesgo de hemorragia digestiva y perforación.

- [ALTERACIONES DE LA COAGULACION]. El ibuprofeno presenta unos efectos antiagregantes plaquetarios, aunque menos potentes y duraderos que los del ácido acetilsalicílico. Por lo tanto, puede aumentar el tiempo de hemorragia, por lo que debe emplearse con precaución en pacientes con [DIATESIS HEMORRAGICA] o [HEMORRAGIA] activa.

- Dolor perioperatorio en el marco de un bypass coronario.

- Insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min). No se ha evaluado la seguridad y eficacia, por lo que se aconseja no emplear.

- Insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh). No se ha evaluado la seguridad y eficacia, por lo que se aconseja no emplear.

- Insuficiencia cardíaca grave (clase III-IV de la NYHA) o hipertensión arterial no controlada. La retención de líquidos podría empeorar estas patologías.

- Embarazo. Su uso está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo, no aconsejándose su empleo durante períodos prolongados de tiempo en los dos primeros trimestres.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:

- Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con [INTOLERANCIA A FRUCTOSA] hereditaria, malaabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

PRECAUCIONES

- [INSUFICIENCIA RENAL]. El ibuprofeno se elimina por orina, por lo que en caso de insuficiencia renal podría producirse acumulación, con riesgo de intoxicación. Además, podría dar lugar a una disminución del flujo sanguíneo renal con insuficiencia renal aguda reversible debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, e incluso se han descrito casos de síndrome nefrótico y nefritis intersticial aguda con tratamientos prolongados. En pacientes con insuficiencia leve a moderada (CLcr entre 30-90 ml/min) se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis menor a la de pacientes con funcionalidad renal normal, vigilando cuidadosamente al paciente. El uso en insuficiencia grave (CLcr < 30 ml/min) está contraindicado (Véase Contraindicaciones).

- [INSUFICIENCIA HEPATICA]. Debido a su metabolismo hepático, en caso de insuficiencia hepática podría producirse acumulación e intoxicación. En pacientes con insuficiencia leve a moderada (clase A ó B de Child-Pugh) se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis menor a la de pacientes con funcionalidad hepática normal, vigilando cuidadosamente al paciente. El uso en insuficiencia grave (clase C de Child-Pugh) está contraindicado (Véase Contraindicaciones).

- Historial de úlcera péptica. La utilización de un AINE, incluido ibuprofeno, ha dado lugar a cuadros de úlceras gastroduodenales, así como hemorragia y casos de perforación que podrían ser mortales. El riesgo de úlcera se encuentra aumentado en tratamientos a altas dosis o durante largos períodos de tiempo, pacientes con historial de úlcera péptica, especialmente si ha tenido ya hemorragia o perforación gastrointestinal, así como en ancianos.

Como regla general, se aconseja administrar cualquier AINE con alimentos, para reducir el daño gástrico. Además, en grupos de riesgo se aconseja iniciar el tratamiento con la dosis mínima posible, y asociar siempre que se pueda un fármaco antiulceroso (antihistamínicos h3 o inhibidores de la bomba).

Deberá vigilarse estrechamente a estos pacientes, así como a aquellos que estén en tratamiento con fármacos que puedan favorecer las hemorragias, como anticoagulantes orales o antiagregantes plaquetarios.

En caso de aparecer síntomas de úlcera activa o hemorragia digestiva, se interrumpirá el tratamiento. De igual manera, no debe iniciarse un tratamiento con ibuprofeno en personas con úlcera péptica activa (Véase Contraindicaciones).

- [ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL]. Los AINE podrían precipitar crisis sintomáticas de enfermedades como [ENFERMEDAD DE CROHN] o [COLITIS ULCEROSA], por lo que se aconseja usar con precaución, y evitar su uso en caso de enfermedades activas (Véase Contraindicaciones).

- Efectos cardiovasculares. Los AINE podrían dar lugar a retención de líquidos (especialmente con el uso prolongado), debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras, lo que podría dar lugar a la aparición o agravamiento de [HIPERTENSION ARTERIAL], sobre todo en casos en los que no exista tratamiento previo, o en los que éste no haya podido controlar la enfermedad.

Por otra parte, la administración de dosis elevadas de ibuprofeno (=/> 2.400 mg/24 h) se ha relacionado con mayor riesgo de trombosis arterial, de forma similar al de inhibidores específicos de COX-2 a dosis terapéuticas. Por tanto, se recomienda evitar el empleo de estas dosis en pacientes con [INSUFICIENCIA CARDIACA] moderada a grave (clases II-IV de NYHA), [CARDIOPATIA ISQUEMICA], [ARTERIOPATIA PERIFERICA], [ICTUS] o [ISQUEMIA CEREBRAL].

Antes de iniciar un tratamiento a largo plazo con ibuprofeno, y especialmente en caso de necesitarse dosis altas, sería recomendable evaluar otros factores de riesgo cardiovascular como [DISLIPEMIA], [DIABETES] o [TABAQUISMO].

El empleo de dosis de ibuprofeno reducidas (1.200 mg/24 h) y durante un periodo limitado de tiempo no parece presentar los mismos riesgos cardiovasculares. Por tanto, al igual que con otros AINE, la recomendación general sería utilizarlo a la mínima dosis que permita controlar los síntomas y durante el menor periodo de tiempo posible.

- Reacciones cutáneas. La utilización de AINE ha ocasionado reacciones adversas graves muy raras, pero potencialmente mortales, como dermatitis exfoliativa, necrolisis epidérmica tóxica o síndrome de Stevens-Johnson. Estas reacciones adversas suelen ser de inicio temprano, en el primer mes de tratamiento. En caso de apreciarse síntomas de hipersensibilidad, lesiones mucosas o eritema cutáneo, se suspenderá el tratamiento.

- [ASMA] crónico. En estos pacientes es especialmente frecuente la aparición de reacciones de hipersensibilidad con broncoespasmo, por lo que se recomienda extremar las precauciones. En caso de observarse empeoramiento de la función respiratoria, se suspenderá el tratamiento.

- [MENINGITIS ASEPTICA]. Se han comunicado casos raros de meningitis aséptica en pacientes tratados con AINE, debido probablemente a una reacción de hipersensibilidad, si bien no se ha encontrado alergia cruzada entre AINE. Ha sido más frecuente en pacientes con [LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO] y otras [COLAGENOSIS], aunque también ha sido notificada en algunos pacientes que no padecían estas patologías. En pacientes tratados con AINE que desarrollen síntomas de meningitis, se debe considerar la posibilidad de meningitis aséptica.

- Ibuprofeno lisina está contraindicada en caso de infección o sospecha de la misma en niños pretérmino.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:

- Este medicamento contiene sales de sodio. Para conocer el contenido exacto en sodio, se recomienda revisar la composición. Las formas farmacéuticas orales y parenterales con cantidades de sodio superiores a 1 mmol (23 mg)/dosis máxima diaria deberán usarse con precaución en pacientes con o con dietas pobres en sodio.

ADVERTENCIAS SOBRE EXCIPIENTES:

- Este medicamento contiene sacarosa. La administración de cantidades superiores a 5 g diarios deberá ser tenida en cuenta en pacientes con [DIABETES].

CONSEJOS AL PACIENTE

- El paciente debe informar a su médico en caso experimentar erupciones cutáneas, síntomas que pudieran estar relacionados con una úlcera gastroduodenal (tales como dolor epigástrico o heces oscuras), alteraciones visuales, aumento de peso, edema o dolor de cabeza prolongado.

- El paciente debe notificarle al médico si ha tenido alguna reacción asmática mientras tomaba este medicamento.

ADVERTENCIAS ESPECIALES

>> Riesgo gastrointestinal: Los AINE están asociados a un aumento del riesgo de irritación gastrointestinal, ulceración, hemorragia o perforación gastrointestinal. Las lesiones pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento. Los ancianos tienen un riesgo mayor de eventos gastrointestinales graves.

* Durante tratamientos prolongados deben vigilarse posibles signos y síntomas de ulceración o hemorragia. También se deben buscar antecedentes de esofagitis, gastritis y/o úlcera péptica para asegurarse de su curación total antes de iniciar el tratamiento con un AINE.

>> Riesgo cardiovascular: Los AINE están asociados a un incremento del riesgo de eventos cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio y nuevos casos de hipertensión o empeoramiento de los ya existentes. El riesgo puede incrementarse con la duración del tratamiento, sobre todo en pacientes con enfermedad cardiovascular o con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

* Vigilar posibles signos de retención hidrosalina (ej: formación de edemas), especialmente en pacientes con hipertensión o insuficiencia cardiaca.

INTERACCIONES

- AINE, incluyendo dosis bajas de ácido acetilsalicílico: el uso simultáneo de más de un AINE debe evitarse por el riesgo de que aparezcan efectos adversos sin que se vea incrementada la eficacia terapéutica. Además, el ibuprofeno podría reducir la eficacia antiagregante plaquetaria del ácido acetilsalicílico cuando se administran conjuntamente. En caso de necesitarse la administración de ambos fármacos, se aconseja distanciar las tomas (administrar el ibuprofeno 8 horas antes o 30 minutos después del AAS).

- Alcohol: se puede ver potenciada la toxicidad.

- Aliskiren: posible reducción del efecto antihipertensivo de aliskiren (los AINE actúan sobre el sistema renina-angiotensina). En pacientes con la función renal comprometida (deshidratados o de edad avanzada) puede precipitarse el deterioro de la función renal (posible insuficiencia renal aguda, normalmente reversible). Precaución, especialmente en ancianos, monitorizando el efecto antihipertensivo y la función renal.

- Alimentos: los alimentos retrasan el Tmax (de ± 2 h en ayunas a ± 3 h después de tomar alimentos), aunque esto no tiene efectos sobre cantidad absorbida.

- Antiba cterianos quinolónicos: existen informes aislados de convulsiones que pueden haber sido debidas al uso concomitante de quinolonas y ALGUNOS antiinflamatorios no esteroides.

- Anticoagulantes orales, heparina: posible aumento del efecto anticoagulante, con riesgo de hemorragia. Se aconsejan controles periódicos de los índices de coagulación.

- Antidiabéticos sulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida): posible aumento de los efectos hipoglucemiantes, al reducir la excreción renal.

- Antidepresivos ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram): posible aumento del riesgo de hemorragia en general, y gastrointestinal en particular, especialmente en ancianos y pacientes con historial de hemorragias digestivas.

- Antihipertensivos (IECA, Beta-bloqueantes): posible reducción del efecto antihipertensivo.

- Bisfosfonatos orales (ácido alendrónico): posible aumento del riesgo de esofagitis y úlcera gástrica. Descritos casos con naproxeno y alendronato.

- Ciclosporina: el efecto de los AINE sobre las prostaglandinas renales puede incrementar la nefrotoxicidad de la ciclosporina.

- Clopidogrel: posible incremento del riesgo de hemorragia.

- Corticoides: posible aumento de la incidencia de molestias gástricas. Sin embargo, el uso simultáneo con glucocorticoides en el tratamiento de la artrosis puede proporcionar un beneficio terapéutico adicional y permite reducir la dosificación del glucocorticoide.

- Digitálicos (digoxina): posible de aumento de las concentraciones plasmáticas del digitálico (en neonatos). También hay riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y reducción de la función renal.

- Diuréticos (tiazidas, diuréticos de alto techo): riesgo de reducción del efecto natriurético y diurético. Puede reducir la acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos.

- Diuréticos ahorradores de potasio y antagonistas de la aldosterona: posible incremento del riesgo de hiperpotasemia. Se aconseja la monitorización frecuente de los niveles séricos de potasio.

- Glitazonas (pioglitazona, rosiglitazona): riesgo teórico de potenciación del edema que, tanto las glitazonas como los AINE, pueden originar. Precaución y monitorizar posibles signos de retención de líquidos e insuficiencia cardiaca (tobillos hinchados, disnea).

- Hidralazina: posible disminución del efecto hipotensor.

- Iloprost: posible incremento del riesgo de hemorragia.

- Litio, sales: posible incrementando de la toxicidad del litio debido a una reducción en su eliminación.

- Metrotexato (administrado a dosis de 15 mg/semana o superiores): posible aumento de los niveles plasmáticos de metotrexato, con riesgo de toxicidad, a veces muy grave. La gravedad depende en gran medida de las dosis de metotrexato utilizadas. El riesgo de interacción se reduce con dosis bajas de metotrexato como las utilizadas en psoriasis y artritis reumatoide.

- Mifepristona: Los antiinflamatorios no esteroideos no deben administrarse en los 8-12 días posteriores a la administración de la mifepristona ya que estos pueden reducir los efectos de la misma.

- Paracetamol: el uso simultáneo y prolongado de paracetamol y AINE puede ocasionar un aumento del riesgo de efectos renales adversos.

- Pentoxifilina: En pacientes que reciben tratamiento con ibuprofeno en combinación con pentoxifilina puede aumentar el riesgo de hemorragia, por lo que se recomienda monitorizar el tiempo de sangrado.

- Ticlopidina: posible incremento del riesgo de hemorragia.

- Zidovudina: Posible alteración de los reticulocitos, apareciendo anemia grave una semana después del inicio de la administración del AINE. Deben vigilarse los valores hemáticos, sobre todo al inicio del tratamiento.

EMBARAZO

Categoría C de la FDA (trimestres 1 y 2); Categoría D de la FDA (trimestre 3).

Seguridad en animales: no se han registrado efectos teratógenos, pero sí daños fetales en ocasiones importantes, así como afectación del parto.

Seguridad en humanos: no existen estudios adecuados y bien controlados en humanos. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas fetales durante los dos primeros trimestres gestacionales se ha asociado con un incremento del riesgo de aborto, malformaciones cardiacas (hasta 1,5% más que con placebo) y gastrosquisis. El riesgo parece incrementarse con dosis altas y tratamientos prolongados.

Por otra parte, el uso crónico durante el tercer trimestre, podría producir teóricamente cierre prematuro del ductus arterioso del feto y disfunción renal fetal con riesgo de oligohidroamniosis. Además, debido a sus efectos antiagregantes plaquetarios podría prolongarse el tiempo de hemorragia, con posible afectación fetal y riesgos en el parto. Otro posible efecto que podría aparecer es la reducción e incluso anulación de la contractilidad uterina, provocando un retraso anómalo del parto y una prolongación no fisiológica de la gestación.

Se desconoce si la administración puntual de un AINE podría suponer un riesgo fetal.

La utilización de ibuprofeno durante los dos primeros trimestres del embarazo sólo se acepta en el caso de que no existiendo alternativas terapéuticas más seguras, los beneficios superen los posibles riesgos. Si se tuviera que utilizar, se hará a la dosis más baja posible y durante el menor tiempo posible. La utilización de un AINE en el tercer trimestre está contraindicada.

LACTANCIA

Tras la ingestión de 400 mg de ibuprofeno, no se han detectado concentraciones detectables en leche materna, con un límite de detección de 0,5-1 mcg/ml. No obstante, los fabricantes aconsejan no utilizar durante la lactancia, debido al riesgo de inhibir la ciclooxigenasa en el lactante.

La Academia Americana de Pediatría considera el uso de ibuprofeno compatible con la lactancia materna.

NIÑOS

La seguridad y eficacia en niños menores de 3 meses no han sido establecidas, por lo que no se recomienda su empleo. El ibuprofeno no debe ser automedicado a niños menores de 12 años.

ANCIANOS

Los ancianos parecen ser más susceptibles a los efectos adversos de los AINE. El riesgo de padecer enfermedad ulcerosa grave está incrementado en mayores de 65 años, y parece ser dosis-dependiente. Además pueden causar retención de líquidos, pudiendo producir complicaciones cardiovasculares y reducción de la eficacia de los tratamientos antihipertensivos. Se recomienda usar con precaución, empleando la dosis eficaz más baja posible.

EFECTOS SOBRE LA CONDUCCIÓN

Los pacientes que experimenten mareo, vértigo, alteraciones visuales u otros trastornos del sistema nervioso central mientras estén tomando ibuprofeno, deberán abstenerse de conducir o manejar maquinaria. Generalmente tratamientos cortos no precisan precauciones especiales.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas son más frecuentes con dosis de 3200 mg/día.

- Gastrointestinales: (>10%): [DISPEPSIA], [DIARREA]. (1-10%): [NAUSEAS], [VOMITOS], [DOLOR ABDOMINAL]. (0.1-1%): [HEMORRAGIA GASTROINTESTINAL], [ULCERA GASTRICA], [ULCERA DUODENAL], [AFTAS ORALES]. (<0.1%): [PERFORACION INTESTINAL], [FLATULENCIA], [ESTREÑIMIENTO], [ESOFAGITIS], [ESTENOSIS ESOFAGICA], exacerbación de enfermedad diverticular, colitis hemorrágica inespecífica, [COLITIS ULCEROSA] o [ENFERMEDAD DE CROHN], [MELENA]. Si se produjera hemorragia gastrointestinal, podría ser causa de anemia y de [HEMATEMESIS].

- Dermatológicas/Hipersensibilidad: (1-10%): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. (0.1-1%): [URTICARIA], [PRURITO], [PURPURA] (incluida la púrpura alérgica), [ANGIOEDEMA], [RINITIS], [ESPASMO BRONQUIAL]. (<0.1%): [ANAFILAXIA]. (<0.01%): [ERITEMA MULTIFORME], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA], lupus eritematoso sistémico, [ALOPECIA], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], reacciones cutáneas graves como [SINDROME DE STEVENS-JOHNSON], [NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA] (síndrome Lyell) y [VASCULITIS] alérgica.

En la mayor parte de los casos en los que se ha comunicado [MENINGITIS ASEPTICA] con ibuprofeno, el paciente sufría alguna forma de enfermedad autoinmunitaria (como lupus eritematoso sistémico u otras enfermedades del colágeno) lo que suponía un factor de riesgo. Se manifiesta por cefalea intensa, náuseas, vómitos, fiebre, rigide