Melatonina Noxarem 5 Mg 10 Comprimidos

1. NOME DO MEDICAMENTO

Melatonina Noxarem 5 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

5 mg: cada comprimido contém 5 mg de melatonina.

Para a lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

5 mg: comprimido branco em forma de cápsula com ranhura numa das faces, dimensões 10 mm x 5 mm. O comprimido pode ser dividido em doses iguais.

4. DADOS CLÍNICOS
4.1. Indicações terapêuticas

Melatonina Noxarem é utilizado no tratamento de curta duração do jet lag em adultos (ver secção 5.1).
4.2. Dosagem e modo de administração

Posologia

A dose padrão é um comprimido de 3 mg por dia, ao deitar, à chegada ao seu destino, por até 4 dias. Se a dose padrão de 3 mg não aliviar adequadamente os seus sintomas, você pode tomar um comprimido de 5 mg em vez do comprimido de 3 mg na hora de dormir. Não deve tomar o comprimido de 5 mg em adição ao comprimido de 3 mg, mas pode tomar a dose mais elevada nos dias subsequentes. A dose diária máxima é de 5 mg uma vez ao dia.

Deve tomar a dose que alivie adequadamente os seus sintomas durante o menor período de tempo. Devido à possibilidade de a melatonina não ter efeito ou causar efeito adverso na ressincronização após o jet lag por tomar em horário errado, a melatonina não deve ser tomada antes das 20h ou depois das 4h no local de destino.

Pacientes idosos

Como a farmacocinética da melatonina exógena (de libertação imediata) é comparável nos adultos jovens e nos idosos em geral, não é fornecida qualquer recomendação posológica para os idosos (ver secção 5.2).

Insuficiência renal

Apenas dados limitados estão disponíveis sobre o uso de melatonina em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal devem ter cuidado ao usar melatonina. A melatonina não é recomendada em doentes com insuficiência renal crónica (ver secções 4.4 e 5.2).

Insuficiência hepática

Não existem dados disponíveis sobre o uso de melatonina em pacientes com insuficiência hepática. Dados limitados indicam que a depuração plasmática da melatonina está significativamente diminuída em pacientes com cirrose. A melatonina não é recomendada em doentes com compromisso hepático (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia da melatonina em crianças e adolescentes de 0 a 18 anos não foram estabelecidas.

Não há dados disponíveis.

Método de administração

Oralmente. Os comprimidos devem ser tomados com um copo de água. Não se espera que comer alimentos no momento ou próximo ao momento de tomar melatonina afete a eficácia ou segurança da melatonina. Contudo, recomenda-se não consumir alimentos aproximadamente 2 horas antes ou 2 horas depois de tomar melatonina (ver secções 4.4 e 5.2).
4.3. Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes incluídos na secção 6.1.
4.4. Advertências e precauções especiais de uso

Sonolência

A melatonina pode causar sonolência. Portanto, o produto deve ser utilizado com precaução se os efeitos da sonolência puderem constituir um risco de segurança (ver secção 4.7).

Doenças autoimunes

Não existem dados clínicos sobre o uso de melatonina em indivíduos com doenças autoimunes. Portanto, o uso de Melatonina Noxarem não é recomendado em pacientes com doenças autoimunes.

Insuficiência hepática e renal

Apenas dados limitados estão disponíveis sobre a segurança e eficácia do uso de melatonina em pacientes com insuficiência hepática ou renal. A melatonina não é recomendada em doentes com insuficiência hepática ou insuficiência renal crónica (ver secções 4.2 e 5.2).

Condições cardiovasculares

Existem dados limitados sobre o potencial da melatonina para produzir efeitos adversos na pressão arterial e na frequência cardíaca em populações com doenças cardiovasculares que tomam medicamentos anti-hipertensivos concomitantes. Não está claro se esses efeitos adversos podem ser atribuídos à própria melatonina ou às interações da melatonina com outras drogas. O uso de melatonina não é recomendado em pacientes com condições cardiovasculares e medicação anti-hipertensiva concomitante.

Uso concomitante de anticoagulantes

Deve ter-se cuidado ao tomar melatonina juntamente com medicamentos anticoagulantes, incluindo a varfarina e os anticoagulantes de ação direta mais recentes, uma vez que a melatonina pode aumentar o efeito destes medicamentos, aumentando o risco de hemorragia (ver secção 4.5).

Controle glicêmico

Dados limitados sugerem que tomar melatonina próximo ao horário de refeições ricas em carboidratos pode prejudicar o controle da glicemia por várias horas. A melatonina deve ser tomada pelo menos 2 horas antes e 2 horas depois das refeições. Idealmente, as pessoas com diabetes ou com tolerância significativamente diminuída à glucose devem tomar melatonina pelo menos 3 horas após uma refeição (ver secções 4.2 e 5.2). O uso desnecessário de melatonina a longo prazo deve ser evitado devido aos seus efeitos no metabolismo da glicose e ao aumento do risco de diabetes tipo 2.
4.5. Interações com outros medicamentos e outras formas de interação

Os estudos de interação foram realizados apenas com adultos.

Uso concomitante não recomendado:

Os pacientes que tomam fluvoxamina devem ser cautelosos, pois ela aumenta os níveis de melatonina [área sob a curva (AUC) 17 vezes maior e Cmax sérica 12 vezes maior] ao inibir seu metabolismo através das isoenzimas hepáticas CYP1A2 e CYP2C19, citocromo P450 (CYP). A combinação deve ser evitada.
Não se deve beber álcool com melatonina, pois reduz sua eficácia no sono. O álcool pode perturbar o sono e tem o potencial de piorar certos sintomas do jet lag (por exemplo, dor de cabeça, fadiga matinal, problemas de concentração).

Uso concomitante com cautela:

Pacientes que tomam 5 ou 8-metoxipsoraleno (5 e 8 MOP) devem ter cautela, pois aumenta os níveis de melatonina ao inibir seu metabolismo.
Os pacientes que tomam cimetidina devem ter cautela, pois, ao inibir seu metabolismo através do CYP1A2, este agente aumenta os níveis plasmáticos de melatonina.
Pacientes que tomam estrogênios (por exemplo, contraceptivos ou terapia de reposição hormonal) devem ter cautela, pois aumentam os níveis de melatonina ao inibir seu metabolismo através do CYP1A1 e CYP1A2.
Os pacientes que tomam nifedipina devem ter cautela, pois o uso concomitante de melatonina e nifedipina pode aumentar a pressão arterial.

Uso concomitante levando a precauções e ajustes de dosagem:

Os efeitos de outros medicamentos e fatores extrínsecos na melatonina:

Os inibidores do CYP1A2, como as quinolonas, podem resultar no aumento da exposição à melatonina.
Indutores do CYP1A2, como carbamazepina e rifampicina, podem reduzir as concentrações plasmáticas de melatonina.
O tabagismo pode reduzir os níveis de melatonina devido à indução do CYP1A2.
Ao inibir o metabolismo da melatonina pela enzima catalítica CYP1A2, a cafeína aumenta a concentração tanto da melatonina endógena quanto da melatonina administrada por via oral.
Há uma grande quantidade de dados nas informações disponíveis sobre o efeito de agonistas/antagonistas adrenérgicos, agonistas/antagonistas de opiáceos, medicamentos antidepressivos, inibidores de prostaglandinas, benzodiazepínicos, triptofano e álcool na secreção sanguínea. Não foi estudado se esses princípios ativos interferem ou não na dinâmica ou nos efeitos cinéticos da melatonina ou vice-versa.
Os alimentos podem afetar a concentração plasmática de melatonina (particularmente a Cmax) (ver secções 4.2 e 5.2).

Efeitos da melatonina em outros medicamentos:

O metabolismo da melatonina é mediado principalmente pelas enzimas CYP1A. Portanto, é possível que existam interações entre a melatonina e outros princípios ativos como consequência do seu efeito nas enzimas CYP1A.
A melatonina pode aumentar as propriedades sedativas dos benzodiazepínicos e hipnóticos não benzodiazepínicos, como zaleplon, zolpidem e zopiclona. Num ensaio clínico, foi obtida evidência clara de uma interação farmacodinâmica transitória entre a melatonina e o zolpidem uma hora após a co-dosagem. A co-administração resultou em aumento de problemas de atenção, memória e coordenação em comparação com a administração isolada de zolpidem.
A melatonina foi coadministrada em estudos com tioridazina e imipramina, princípios ativos que afetam o sistema nervoso central. Nenhuma interação farmacocinética clinicamente significativa foi encontrada em cada caso. No entanto, a coadministração de melatonina resultou numa maior sensação de calma e dificuldade na execução de tarefas em comparação com a toma isolada de imipramina, bem como numa maior sensação de “cabeça nebulosa” em comparação com a tioridazina isoladamente.
O uso concomitante de melatonina e varfarina pode resultar em aumento da anticoagulação; o INR deve ser revisto ao usá-los juntos. A melatonina também pode aumentar o efeito de anticoagulantes de ação direta (por exemplo, dabigatrana, rivaroxabana, apixabana, edoxabana).

4.6. Fertilidade, gravidez e lactação

Gravidez

Não existem dados clínicos disponíveis sobre gestações expostas à melatonina. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). A melatonina exógena atravessa facilmente a placenta humana. Tendo em conta a ausência de dados clínicos, a utilização em mulheres grávidas e em mulheres que pretendem engravidar não é recomendada.

Lactação

A melatonina endógena foi detectada no leite materno humano, o que significa que a melatonina exógena é provavelmente secretada no leite materno humano. Existem dados em modelos animais, incluindo roedores, ovelhas, vacas e primatas, que indicam a transferência materna de melatonina para o feto através da placenta ou do leite. Portanto, a melatonina não deve ser tomada durante a gravidez e a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados sobre os possíveis efeitos adversos do uso de melatonina a curto prazo na fertilidade humana.
4.7. Efeitos na capacidade de dirigir e usar máquinas

A influência da Melatonina Noxarem na capacidade de dirigir e usar máquinas é moderada. Melatonina Noxarem pode causar sonolência e alterar o estado de alerta (vigilância) por horas; portanto, o produto deve ser utilizado com cautela se os efeitos da sonolência puderem constituir um risco à segurança.

4.8. Reações adversas

Resumo do perfil de segurança

Sonolência/sonolência, dor de cabeça e tontura/desorientação são os efeitos adversos relatados com mais frequência ao tomar melatonina por curto prazo para tratar o jet lag. Sonolência, dor de cabeça, tontura e náusea são os efeitos adversos mais comuns em pessoas saudáveis ​​e pacientes que tomaram doses clínicas típicas de melatonina durante períodos de vários dias a várias semanas.

Lista tabelada de reações adversas

As seguintes reações adversas à melatonina foram relatadas em ensaios clínicos ou relatos de casos espontâneos. Em cada grupo de frequência, os efeitos indesejados são apresentados em ordem decrescente de gravidade.

Notificação de suspeitas de reações adversas

É importante notificar suspeitas de reações adversas ao medicamento após a autorização. Isto permite o monitoramento contínuo da relação benefício/risco do medicamento. Os profissionais de saúde são convidados a notificar suspeitas de reações adversas através do Sistema Espanhol de Farmacovigilância de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Overdose

A administração de doses diárias de até 300 mg de melatonina foi relatada sem causar reações adversas significativas.

Se ocorrer uma sobredosagem, é esperada sonolência. A eliminação do ingrediente ativo é esperada durante as 12 horas após a ingestão. Recomenda-se o tratamento de acordo com as práticas de emergência locais e o contato com o Serviço de Informação Antivenenos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Psicolépticos, agonistas dos receptores de melatonina, código ATC: N05CH01

A melatonina é um hormônio natural produzido pela glândula pineal que está estruturalmente relacionado à serotonina. Fisiologicamente, a secreção de melatonina aumenta logo após começar a escurecer, atinge o pico entre 2 e 4 da manhã e diminui durante a segunda parte da noite. A melatonina está associada ao controle dos ritmos circadianos e à incorporação no ciclo claro-escuro. Também está associado a um efeito hipnótico e a uma maior tendência para dormir. A melatonina administrada antes ou depois do pico noturno de secreção de melatonina pode, respectivamente, adiantar ou atrasar o ritmo circadiano da secreção de melatonina.

Mecanismo de ação

Acredita-se que a atividade da melatonina nos receptores MT1, MT2 e MT3 contribua para as suas propriedades promotoras do sono, uma vez que estes receptores (principalmente MT1 e MT2) estão envolvidos na regulação dos ritmos circadianos e na regulação do sono.

Eficácia clínica e segurança

Os sintomas típicos do jet lag são distúrbios do sono, bem como cansaço e fadiga durante o dia, embora também possam ocorrer problemas cognitivos leves, irritabilidade e distúrbios gastrointestinais. O jet lag piora dependendo do número de fusos horários que você atravessa e geralmente é pior em viagens para o leste, pois as pessoas acham mais difícil avançar seu ritmo circadiano (relógio biológico) do que desacelerá-lo, o que acontece em viagens para oeste.

As reações adversas relatadas em estudos de jet lag com doses de melatonina entre 0,5 e 8 mg foram tipicamente leves e muitas vezes difíceis de distinguir dos sintomas de jet lag.

População pediátrica

A segurança e eficácia da melatonina em crianças e adolescentes de 0 a 18 anos não foram determinadas.
5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Nos adultos, a absorção da melatonina ingerida por via oral é completa.

A biodisponibilidade é de cerca de 15%. Existe um efeito de primeira passagem significativo com um metabolismo de primeira passagem de cerca de 80 - 90%. O Tmax geralmente ocorre aproximadamente 50 minutos (faixa normal de 15 a 90 minutos) após a administração.

Os dados sobre o efeito de comer alimentos durante ou próximo ao momento de tomar melatonina são limitados. Parece que os alimentos têm um efeito insignificante no Tmax. para melatonina de liberação imediata, mas que aumenta consideravelmente a variabilidade na Cmax. Não se espera que este último afete a eficácia ou segurança da melatonina. Contudo, recomenda-se não consumir alimentos aproximadamente 2 horas antes ou 2 horas depois de tomar melatonina (ver secção 4.4).

A melatonina atravessa facilmente a placenta. O nível no sangue do cordão umbilical de bebés a termo correlaciona-se com o da mãe e é apenas ligeiramente inferior (~ 15 – 35%) após a ingestão de uma dose de 3 mg.

Distribuição

A ligação da melatonina às proteínas plasmáticas in vitro é de aproximadamente 60%. A melatonina liga-se principalmente à albumina, embora também se ligue à glicoproteína ácida alfa1; A ligação a outras proteínas plasmáticas é limitada. A melatonina distribui-se rapidamente do plasma para a maioria dos tecidos e órgãos e atravessa facilmente a barreira entre o cérebro e o sangue.

Biotransformação

A melatonina é metabolizada principalmente no fígado. Dados experimentais sugerem que o CYP1A1 e o CYP1A2 do sistema isoenzimático do citocromo P450 são os principais responsáveis ​​pelo metabolismo da melatonina, sendo o CYP2C19 de menor importância. O principal metabólito é a 6-sulfatoxi-melatonina inativa. O metabolismo é muito rápido, o nível do metabólito aumenta em poucos minutos.

Eliminação

Os metabólitos são excretados pelos rins, 80% na forma de 6-sulfatoxi-melatonina.

A meia-vida de eliminação (t½) é de aproximadamente 45 minutos.

Existem grandes diferenças na farmacocinética da melatonina entre os indivíduos.

Linearidade

A cinética da melatonina oral é linear na faixa de 0,1 a 8 mg.

Sexo

Dados limitados sugerem que Cmax. e a AUC após a ingestão de melatonina de libertação imediata pode ser superior (potencialmente quase o dobro) nas mulheres, em comparação com os homens, mas também que a diferença entre os sexos é menor do que a variação entre membros do mesmo sexo, particularmente mulheres em que o Cmáx. parece se multiplicar várias vezes. A meia-vida plasmática não parece ser significativamente diferente em homens e mulheres.

Populações especiais

Pacientes idosos

O metabolismo da melatonina diminui com a idade. A concentração de plasma com melatonina endógena noturna é menor em idosos em comparação com adultos jovens. Dados limitados sobre Tmax, Cmax plasmático/sérico, meia-vida de eliminação (T½) e AUC após ingestão de melatonina de liberação imediata não indicam diferenças significativas entre adultos jovens e idosos em geral, embora a faixa de valores (variabilidade interindividual ) de cada parâmetro (particularmente Tmax e AUC) é geralmente mais elevado em pessoas idosas.

Insuficiência renal

Os dados publicados indicam que não há acúmulo de melatonina após doses repetidas em pacientes em hemodiálise estável. Como a melatonina é excretada principalmente como metabólitos na urina, espera-se que os níveis séricos/plasmáticos dos metabólitos da melatonina aumentem em pacientes com insuficiência renal mais avançada.

Insuficiência hepática

Dados limitados indicam que a concentração diurna de melatonina endógena sérica/plasmática é consideravelmente elevada em pacientes com cirrose, provavelmente devido à redução da depuração de melatonina; O T½ sérico em pacientes com cirrose foi duas vezes maior que o dos controles do estudo. Como o fígado é o principal órgão do metabolismo da melatonina, espera-se que a insuficiência hepática resulte em aumento da exposição à melatonina exógena.
5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico.

As reações foram observadas apenas em exposições consideradas superiores ao limite máximo humano, indicando pouca relevância para uso clínico.

Após a administração intraperitoneal de uma dose única elevada de melatonina a camundongos prenhes, o comprimento fetal e o peso corporal tenderam a ser menores, possivelmente devido à toxicidade materna. O atraso na maturação sexual em filhotes de ratos machos e fêmeas, bem como em esquilos terrestres, ocorreu após a exposição à melatonina durante a gravidez e o pós-parto. Esses dados indicam que a melatonina exógena atravessa a placenta e é secretada no leite, e que isso pode influenciar na ontogenia e na ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Como os ratos e os esquilos terrestres se reproduzem sazonalmente, as implicações destas descobertas para os humanos são incertas.

6. DADOS FARMACÊUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado

Celulose microcristalina

Estearato de magnesio

Sílica anidra coloidal

Amido pré-gelatinizado

Folheto Melatonina Noxarem 5 Mg 10 Comprimidos